MAH实践体系建设和持续完善

目录

第01章:MAH申报文件撰写要点

第02章:MAH组织架构建设和完善

第03章:MAH质量体系建设

第04章:MAH体系中对受托销售企业的管理要求

第05章:MAH体系中对受托生产企业的管理要求

第06章:MAH各类档案管理

第07章:MAH体系下药物警戒法规介绍

第08章:MAH相关年度报告撰写要求

第09章:MAH制度下的产品保险

 

第01章:MAH申报文件撰写要点

1.1-上海MA工作要求

1.2-其他省份MAH信息查询

 

1.1-上海申报文件撰写要求

1.1.1-工作实施方案

1.1.2-申请办事指南

1.1.3-实施案例

 

1.1.1-工作实施方案

20160725,上海发布《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》。要点如下一、总体思路和实施目的套话,省略。

二、试点原则

(一)依法依规。对接国家试点方案,依法依规开展相应创新试点工作。

(二)全程风险可控。在配套制度设计到试点全过程中,开展相应风险评估,加强试点品种上市许可和事中事后监管衔接,落实风险防控措施。

(三)对接国际通行规则。主动适应生物医药产业全球化趋势,积极借鉴国际药品上市许可通行规则,制定相应的配套制度。

(四)可复制可推广。及时总结评估,形成可复制、可推广的试点经验。

三、试点内容药品研发机构、科研人员、药品生产企业可以作为药品注册申请人(以下简称“申请人”)提交药物临床试验申请、药品上市申请。申请人取得药品上市许可及药品批准文号的,可以成为药品上市许可持有人(以下简称“持有人”),法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任,由申请人和持有人相应承担。

持有人如不具备相应生产资质与能力的,须委托试点行政区域内具备资质和能力的药品生产企业(以下称“受托生产企业”)生产批准上市的药品。持有人具备相应生产资质和能力的可以自行生产,也可以委托受托生产企业生产。

在药品注册申请审评审批期间或批准后,申请人或持有人可以提交补充申请,变更申请人、持有人或者受托生产企业。

四、试点范围

(一)试点对象和条件

1.持有人

(1)注册地址位于本市的药品研发机构、药品生产企业,或者工作地址位于本市且具有中华人民共和国国籍的科研人员。

(2)具备药品质量安全责任承担能力。

2.受托生产企业

(1)为在试点行政区域内依法设立的药品生产企业。

同时,为有效落实持有人对受托生产企的管理,强化事中事后监管,切实保障试点品种药品的质量安全,根据产品风险程度,对受托生产企业能否跨试点行政区域实行分类管理。对风险程度高的试点品种,受托生产企业原则上应当为本市药品生产企业。

(2)具有与试点品种相适应的生产质量管理体系。

(3)应当持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》。

(二)试点品种范围

1.2016年6月6日后批准上市的新药。具体包括:

(1)按照现行《药品注册管理办法》注册分类申报的化学药品第1—4类、第5类(仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂),中药及天然药物第16类,治疗用生物制品第1类、第7类和生物类似药;

(2)化学药品注册分类改革实施后,按照新的化学品注册分类(以下简称新注册分类)申报的化学药品第1-2类。

2.按照与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药。具体包括:化学药品注册分类改革实施后,按照新注册分类申报的化学药品第3-4类。

3.2016年6月6日前已批准上市的部分药品。具体包括:

(1)通过质量和疗效一致性评价的药品;

(2)试点行政区域内,药品生产企业整体迁或者被兼并后整体搬迁的,该企业持有药品批准文号的药品。

4.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试准文号的药品点品种范围。

五、试点双方义务和责任

(一)申请人和持有人义务和责任

1.履行《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)以及其他法律法规规定的有关申请人、持有人在药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面的相应义务,并承担相应的法律责任。持有人应当建立覆盖影响试点药品质量相关因素的质量管理体系,与受托生产企业、销售商的质量管理体系形成有效对接和管控,并制定符合药品GMP、GSP要求的人员管理制度、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等一整套能够保证质量主体责任有效落实的管理制度。

2.持有人应当与受托生产企业签订书面合同以及质量协议,约定双方的权利、义务与责任,并且诚实守信、认真履行。

3.持有人可以委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品,约定销售相关要求督促其遵守有关法律法规规定,并落实药品溯源管理责任。

4.持有人应当通过互联网等,主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息等，方便社会查询。

5.持有人应当按照规定购买商业责任险。

6.批准上市药品造成人身损害的,受害人可以向持有请求赔偿,也可以向受托生产企业、销售者等请求赔偿。属于受托生产企业、销售者责任,持有人赔偿的,持有人有权向受托生产企业、销售者追偿;属于持有人责任,受托生产企、销售者赔偿的,受托生产企业、销售者有权向持有人追偿。具体按照《中华人民共和国侵权责任法》等法律规定执行。

(二)受托生产企业的义务与责任

1.履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务,并承担相应的法律责任。

2.诚实守信,履行与持有人依合同以及质量协议等约定的相关义务,并承担相应的责任。

六、办理程序

试点期间,符合本市试点范围和条件的申请人、持有人和受托生产企业应当向市食品药品监管局提交参加试点意向报告,市食品药品监管局核实后,在政务网上公示相关信息,并提供指导服务。申请人和持有人应当按照《药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办事指南》(另行发布)要求,向市食品药品监管局递交相关电子和书面材料,申请注册试点品种。

七、监督管理

(一)上市后监管

市、区食品药品监管部门应当按照职责分工,切实加强对本市持有人、受托生产企业以及试点品种的监督管理。

1.加强对本市持有人及批准上市药品的监督管理。加强对持有人履行保证药品质量、上市销售与服务、药品监测与评价、药品召回等义务情况监督管理,督促持有人建立严格的质量管理体系,确保责任落实到位。

2.加强对受托生产企业的监督管理。对本受托生产企业,加强对药品生产者在药品GMP条件下实施生产的监督检查,发现生产、经营环节存在风险的,及时采取控制措施;对非本市受托生产企业,联合受托生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管。

3.发现批准上市药品存在质量风险的,根据实际情况,对持有人及相关单位采取约谈、发告诫信、限期整改、修订药品说明书、限制使用、监督召回药品、撤销药品批准证明文件以及暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施。

4.对违反《药品管理法》等法律法规和本方案有关规定的本市持有人及受托生产企业,依法查处并追究相关责任人的责任。

(二)信息公开

市食品药品监管局应当主动公开持有人履行义务情、日常监督检查情况和行政处罚等监督管理相关信息。试点品种药品的受理、审评、审批、上市后变更等相关信息由食品药品监管总局按规定主动公开。

八、试点保障措施

(一)加强组织领导。在市政府领导下,由市食品药品监管局、浦东新区政府等部门和单位组成试点工作小组,加强统筹协调,落实工作责任,及时研究解决遇到的问题,推进试点工作。

(二)完善工作机制。建立药品上市许可持有人制度试点工作的季度工作例会制度、信息沟通机制等,加强试点各方的信息互通和工作协调,集聚各方力量,形成工作合力;建立上下联动机制、应急处置机制,妥善处置试点推进过程中可能发生的突发状况。

(三)实施鼓励政策。一是设立风险救济资金,对注册在张江高科技园区核心区内的上市许可持有人和受托生产企业,提供风险救济保障,并企业购买商业责任险提供保费补贴;二是提前介入加强服务,对试点单位、试点品种开辟绿色通道,加大技术指导和服务力度。

(四)加强评估总结。充分发挥相关专家作用,每年对试点工作进行评估,对取得成效和面临问题进行回顾、分析,并采取针对性措施,保障试点工作的顺利推进。同时,加强经验总结、完善制度设计,积极推进试点经验可复制、可推广。

九、其他

(一)本方案中“风险程度高的试点品种”指的是无菌药品、缓控释制剂、靶向制剂。

(二)试点工作将根据食品药品监管总局相关指导意见,由市食品药品监管局具体负责相关推进工作。

(三)试点工作自2016年7月25日起开始,至2018年11月4日结束

1.1.2-药品上市许可持有人申请办事指南

一、办理依据套话,省略。

二、申请范围

(一)持有人范围

注册地址位于本市的药品研发机构、药品生产企业,或者工作地址位于本市且具有中华人民共和国国籍的科研人员。

(二)受托生产企业范围

为在试点行政区域内依法设立的药品生产企业。同时,为有效落实持有人对受托生产企业的管理,强化事中事后监管,切实保障试点种药品的质量安全,根据产品风险程度,对受托生产企业能否跨试点行政区域实行分类管理,对风险程度高的试点品种,受托生产企业原则上应为本市药品生产企业。

(三)试点药品范围

1.2016年6月6日后批准上市的新药。具体包括：

(1)按照现行《药品注册管理办法》注册分类申的化学药品第1一4类、第5类(仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂),中药及天然药物第1—6类,治疗用生物制品第1类、第7类和生物类似药;

(2)化学药品注册分类改革实施后,按照新的化学药品注册分类(以下简称新注册分类)申报的化学药品第1—2类。

2.按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药。具体包括:化学药品注册分类改革实施后,按照新注册分类申报的化学药品第3-4类。

3.2016年6月6日前已批准上市的部分药品。具体包括:

(1)通过质量和疗效一致性评价的药品;

(2)试点行政区域内,药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的,该企业持有药品批准文号的药品。

麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试点药品范围。

三、申请人条件

(一)药品研发机构、生产企业或者科研人员条件

1.属于在本市行政区域内依法设立且能够独立承担责任的药品研发机构或生产企业,或者在本市行政区域内工作且具有中华人民共和国国籍的科研人员。

(1)药品研发机构、生产企业应当提交合法登记证明文件(营业执照等)复印件。

(2)科研人员应当提交居民身份证复印件、个信用报告、工作简历(包含教育背景、药品研发工作经历等信息)以及诚信承诺书。

2.具备药品质量安全责任承担能力

(1)科研人员申请药物临床试验的,应当提交药物临床试验风险责任承诺书,承诺在临床试验开展前,向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。

(2)药品研发机构或者科研人员申请成为持有人的,应当提交药品质量安全责任承诺书,承诺在药品上市销售前,向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同;对于注射剂类药品,应当承诺在药品上市销售前提交保险合同。

(二)受托药品生产企业条件

1.应在试点行政区域内依法设立的药品生产企业。

2.具有与试点品种相适应的生产质量管理体系。

3.应当持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》。

四、申报类别

(一)新注册药品

对于试点方案实施后的新注册药品,符合试点要求的,申请人可以在提交药物临床试验申请或者药品上市申请的同时,申请成为持有人。

对于试点方案实施前已受理临床试验申请或者上市申请、尚未批准上市的药物,符合试点要求的,申请人可以提交补充申请,申请成为持有人。

申请人拟委托受托生产企业生产的,在提交药品上市申请或者补充申请的同时,应当提交受托生产企业信息。

(二)已批准上市药品

对于试点方案实施前已批准上市的药品,符合试点要求的,申请人可以提交补充申请,申请成为持有人。

申请人拟委托受托生产企业生产的,在提交补充申请的同时,应当提交受托生产企业信息。

(三)变更申请

持有人的药品上市申请获得批准后,可以提交补充申请,变更持有人及受托生产企业。在已受理药物临床试验申请或者药品上市申请、尚未批准阶段,申请人可以提交补充申请,变更申请人及受托生产企业。

五、申请材料

(一)申请药物临床试验同时申请成为持有人

根据《药品注册管理办法》及《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》中所载明的注册分类事项及相应的申报材料要求,提交申请材料。

序号

提交材料名称

原件/复印件

份数

纸质/电子文件

要求

1

药品注册申请表

原件

6份

纸质和电子

从国家食药监总局官网下载最新报盘程序填报,盖公章,法人代表签字。同时申请成为持有人的需在申请表中注明。

2

资质证明文件

原件

1份

纸质

持有人:(1)药品研发机构、生产企业应当提交合法登记证明文件(营业执照等)复印件;(2)科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历(包含教育背景、药品研发工作经历等信息)以及诚信承诺书。受托方:受托生产企业营业执照、药品生产许可证及GMP证书等。

3

质量安全责任承担能力相关文件

原件

1份

纸质

药物临床试验风险责任承诺书;担保协议或保险合同;药品质量安全责任承诺书

4

药品注册研制申报表(非临床试验用)

原件

5份

纸质

盖公章，法人代表签字。

5

综述资料

原件

1份

纸质

药品名称;证明性文件;立题目的与依据;对主要研究结果的总结及评价;药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献;包装、标签设计样稿。首页盖公章,后盖骑缝章。

6

药学研究资料综述

原件

1件

纸质

中药、天然药物:药材来源及鉴定依据;药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植(培育)技术、产地加工和炮制方法等;药材标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料;提供植物、矿物标本,植物标本应包括花、果实、种子等;生产工艺的研究资料工艺验证资料及文献资料,辅料来源及质量标准;化学成份研究的试验资料及文献资料;质量研究工作的试验资料及文献资料;药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料样品检验报告书;药物稳定性研究的试验资料及文献资料;直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。首页盖公章,后盖骑缝章。

化学药品:原料药的基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、包装材料和容器、稳定性。制剂的剂型及产品组成、产品开发、生产、原辅料控制、制剂的质量控制、纸质对照品、稳定性。首页盖公章,后盖骑缝章。

治疗用生物制品:药学研究资料综述;生产用原材料研究资料:(1)生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料(2)生产用细胞的来源、构建(或筛选过程及鉴定等研究资料;(3种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料;(4)生产用其它原材料的来源及质量标准。原液或原料生产工艺的研究资料,确定的理论和实验依据及验证资料;制剂处方及工艺的研究资料,辅料的来源和质量标准,及有关文献资料;质量研究资料及有关文献,包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料;临床试验申请用样品的制造和检定记录:制造和检定规程草案,附起草说明及检定方法验证资料;初步稳定性研究资料;直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。首页盖公章,后盖骑缝章。

7

非临床试验资料(药理毒理研究)

原件

1份

纸质

非临床研究资料综述;主要药效学试验资料及文献资料、安全药理学的试验资料及文献资料:单次给药毒性试验资料及文献资料:重复给药毒性试验资料及文献资料;遗传毒性试验资料及文献资料:生殖毒性试验资料及文献资料;致癌试验资料及文献资料:依赖性试验资料及文献资料;过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部质(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料:其他安全性试验资料及文献资料:非临床药代动力学试验资料及文献资料;复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。首页盖公章,后盖骑缝章。

8

临床试验资料

原件

1份

纸质

临床试验综述资料;临床试验计划及研方案;数据管理计划、统计分析计划、临床质研究着手册、知情同意书样稿、伦理委员会批准件、科学委员会审查报告;临床试验报告临床试验数据库电子文件(原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件)、数据管理报告、统计分析报告。首页盖公章,后盖骑缝章。

(二)申请药品上市同时申请成为持有人

根据《药品注册管理办法》及《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》中所载明的注册分类事项及相应的申报材料求,提交申请材料。

序号

提交材料名称

原件/复印件

份数

纸质/电子文件

要求

1

药品注册申请表

原件

6份

纸质和电子

从国家食药监总局官网下载最新报盘程序填报,盖公章,法人代表签字。同时申请成为持有人的需在申请表中注明。

2

资质证明文件

原件

1份

纸质

持有人:(1)药品研发机构、生产企业应当提交合法登记证明文件(营业执照等)复印件;(2)科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历(包含教育背景、药品研发工作经历等信息)以及诚信承诺书。受托方:受托生产企业营业执照、药品生产许可证及GMP证书等。

3

质量安全责任承担能力相关文件

原件

1件

纸质

担保协议或保险合同;药品质量安全责任承诺书

4

药品注册研制申报表(非临床试验用)

原件

5份

纸质

盖公章，法人代表签字。

5

概要(综述资料)

原件

1份

纸质

药品名称;证明性文件;立题目的与依据;自评估报告;上市许可人信息;原研药品信息;药品说明书、起草说明及相关参考文献;包装、标签设计样稿。首页盖公章,后盖骑缝章。

6

主要研究信息汇总表(仅化学药品)

原件

1份

纸质

药学研究信息汇总表;非临床研究信息汇总表;临床研究信息汇总表。首页盖公章，后盖骑缝章。

7

药学研究资料综述

原件

1份

纸质

中药、天然药物:药材来源及鉴定依据;药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植(培育)技术、产地加工和炮制方法等;药材标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料;提供植物、矿物标本,植物标本应当包括花、果实、种子等生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料辅料来源及质量标准;化学成份研究的试验资料及文献资料:质量研究工作的试验资料及文献资料;药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料:样品检验报告书;药物稳定性研究的试验资料及文献资料:直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。首页盖公章,后盖骑缝章。

化学药品:原料药的基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、包装材料和容器、稳定性。制剂的剂型及产品组成、产品开发、生产、原辅料控制、制剂的质量控制、对照品、稳定性。首页盖公章,后盖骑缝章。

治疗用生物制品:直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。首页盖公章,后盖骑缝章。

8

非临床试验资料(药理毒理研究)

原件

1份

纸质

非临床研究资料综述:主要药效学试验资料及文献资料、安全药理学的试验资料及文献资料:单次给药毒性试验资料及文献资料:重复给药毒性试验资料及文献资料:遗传毒性试验资料及文献资料:生殖毒性试验资料及文献资料:致癌试验资料及文献资料:依赖性试验资料及文献资料:过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料:其他安全性试验资料及文献资料:非临床药代动力学试验资料文献资料:复方制剂中多种成分药效、毒性药代动力学相互影响的试验资料及文献资料,首页盖公章,后盖骑缝章。

9

临床试验资料

原件

1份

纸质

临床试验综述资料:临床试验计划及研究方案;数据管理计划、统计分析计划、临床研究着手册、知情同意书样稿、伦理委员会批准件、科学委员会审查报告;临床试验报告；临床试验数据库电子文件(原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件)、数据管理报告、统计分析报告。首页盖公章,后盖骑缝章。

(三)补充申请

根据《药品注册管理办法》载明的补充申请事项应的申报材料要求,提交申请材料。

序号

提交材料名称

原件/复印件

份数

纸质/电子文件

要求

1

药品注册申请表

原件

6份

纸质和电子

从国家食药监总局官网下载最新报盘程序填报,盖公章,法人代表签字。申请或变更持有人的需在申请表中注明。

2

资质证明文件

原件

1份

纸质

持有人:(1)药品研发机构、生产企业应当提交合法登记证明文件(营业执照等)复印件;(2)科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历(包含教育背景、药品研发工作经历等信息)以及诚信承诺书。

受托方:受托生产企业营业执照、药品生产许可证及GMP证书等。

3

质量安全责任承担能力相关文件

原件

1份

纸质

药物临床试验风险责任承诺书;担保协议或保险合同;药品质量安全责任承诺书

4

药品批准证明文件及其附件

原件

1份

纸质

包括与申请事项有关的本品各种批准文件,如药品册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件,如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

5

证明性文件

原件

1份

纸质

(1)申请人是药品生产企业的,应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的,应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。由境外药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书及其中文译本,以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件。

(2)对于不同申请事项,应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。

(3)对于进口药品,应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。

除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外,生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的,可以依据当地法律法规的规定做出说明。

6

药品说明书、标签样稿

原件

1份

纸质

修订的药品说明书样稿、并附详细修订说明

7

药学研究资料

原件

1份

纸质

根据对注册事项的不同要求,分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料,申报资料项目按照《药品注册管理办法》中相应项目提供。

8

药理毒理研究资料

 

 

 

根据对注册事项的不同要求,分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料,申报资料项目按照《药品注册管理办法》中相应项目提供。

9

临床试验资料

原件

1份

纸质

要求进行临床试验的,应当按照《药品注册管理办法》中相应项目要求,在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的,可提供有关的临床试验文献。

六、申请流程

1、申请人根据《药品注册管理办法》及《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》中所载明的注册分类事项,分别填写并提交相应的《药品注册申请表》及申报资料，向我局业务受理中心报送相应的技术报资料。(最新报盘程序可由国家食品药品监督管理局网站www.cfda.gov.cn下载。)

2、我局业务受理中心收到申报资料后,出具《药品注册资料签收单》。

3、我局认证审评中心对申报资料在规定的时限内组织完成形式审查,对于申报资料不齐全或者不符合形式审查要求的,发出《药品注册申请资料补正通知书》，一次告知申请人需要补正的全部内容;报资料齐全或者申请人按照要求提交全部补充资料后,发出《药品注册申请受理通知书》。

4、我局认证审评中心自申报资料受理后，在规定时限内组织现场核查以及样品抽样工作，通知市食品药品检验所进行样品检验及质量标准复核，并出具相应的审查意见及检查报告。

5、市食品药品检验所在接到注册检验通知后对抽取的样品进行检验及质量标准复核,并在规定的时限内将检验报告书、标准复核意见报国家食品药品监督管理总局,同时抄送我局和申请人。

6、经审查合格的,由我局组织将审查意见、核查报告连同申报资料上报国家食品药品监督管理总局审核并通知申请人。

七、收费依据及标准

本项目我局行政审批不收费。

国家食品药品监督管理总局收费标准请见《家食品药品监督管理总局关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告》(2015年第53号)。

八、办理时限

1、我局在收到申报资料后,在5日内做出补正或受理的决定。

2、自申请受理之后5日内安排对药物研制情况及原始资料进行现场核查,并在30日内完成现场核查、对申报资料的审查、抽取样品、通知药检所进行样品检验及质量标准复核、将审查意见和核查报告连同申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作。

3、药检所在接到注册检验通知书和样品后30个工作日内完成样品检验;需要同时进行质量标准复核的,应当在60个工作日内完成。

4、国家食品药品监督管理总局及其审评、认机构进行审核的程序及时限,按国家食品药品监督管理总局颁布的《药品注册管理办法》执行。

1.1.3-实施案例-20161024第一批目录

序号

试点品种

申请人和持有人

受托生产企业

1

BGB-A317注射液

百济神州(上海)生物科技有限公司

勃林格殷格生物药业(中国)有限公司

2

HMS5552及其片剂

华领医药技术(上海)有限公司

上海合全药业股份有限公司(原材料)、山海迪赛诺生物医药有限公司(制剂)

3

丙氨酸布立尼布

再鼎医药(上海)有限公司

上海合全药业股份有限公司

4

ZL-2303盐酸盐

再鼎医药(上海)有限公司

凯莱英医药集团(天津)股份有限公司

5

培美曲塞二钠及其注射剂

上海创诺制药有限公司

上海创诺制药有限公司

6

呋喹替尼及其胶囊剂

和记黄埔医药(上海)有限公司

上海合全药业股份有限公司(原材料)、和记黄埔医药(苏州)有限公司(制剂)

7

孟鲁司特钠咀嚼片

上海安必生制药技术有限公司

杭州民生滨江制药有限公司

8

孟鲁司特钠片

上海安必生制药技术有限公司

杭州民生滨江制药有限公司

9

莫米松福莫特罗吸入气雾剂

上海欧米尼医药科技有限公司

苏州欧米尼医药有限公司

10

沙美特罗氟替卡松吸入粉雾剂

上海欧米尼医药科技有限公司

苏州欧米尼医药有限公司

11

复方α-酮酸片

上海秀新臣邦医药科技有限公司

上海上药信谊药厂有限公司

12

谷美替尼及其片剂

上海和药物研究开发有限公司

浙江车头制药股份有限公司(原材料)、上海绿谷制药有限公司(制剂)

2170315,上海市局到上海合全药业股份有限公司和华领医药技术(上海)有限公司进行调研并作现场指导。

调研发现两家试点企业药品上市和研发进程均在稳步推进中。“合全药业”作为被委托方生产的抗丙肝化学1类新药原料药(丹诺瑞韦纳)或将成为本市药品上市许可持有人制度试点以来的首个上市品种。“华领医药”研制治疗二型糖尿病的葡萄糖激酶激活剂HMS5552作为全球创新药已列入国家新药创制重大专品种和药品上市许可持有人制度试点的公示品种,目前该品种的研发已取得实质性进展。

根据论坛发布,截至5月31日,国家食药监总局已受理药品上市许可持有人试点注册申请381例(含1例科研人员申请试点),其中江浙沪、广东、山东、四川等六省市申报量较多,占据了总申报量的92.7%。上海是试点工作最为突出的地区一,已有16家申请单位、18家受托企业、24个试点品种提交了申请资料,其中9个品种是用于治疗肿瘤、糖尿病的具有自主知识产权的全球性1.1类新药,一旦成功获批上市,市场前景非常可观。同时,上海的16家申请单位中,研发单位就有12家,占比高达75%,既反映上海研发创新机构集聚,也吻合了试点工作的初心。

——20170627《药品上市许可持有人制度高峰论坛在沪召开》

1.2-其他省份申报文件撰写要求查询

试点省份官方网站,可以查询到相关信息。

例如:北京、天津、河北、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川。

其中,上海、浙江、江苏、四川和山东比较积极。

 

第02章:MAH组织架构建设和完善

2.1-集团类型MAH管理架构建设

2.2-生产类型MAH管理架构建设

2.3-研发类型MAH管理架构建设

 

2.1-集团类型MAH管理架构建设

集团类型MAH组织机构,特点如下:

一必须设立质量部门;

一产品放行由QP负责,QP向集团负责人直接汇报;

一可以设立管理PV的部门,也可以委托外包;

一集团MAH对受托销售企业有对接部门/人员;

一集团MAH对受托生产企业有对接部门/人员;

一可以不承担开票业务。

2.2-生产类型MAH管理架构建设

生产类型MAH组织机构一般参照2010版GMP要求即可,特点如下:

一公司总经理是管理最高层;

一质量部和生产独立;

一质量QP负责产品放行,向总经理直接汇报;

一质量负责人和质量受权人可以由1人担任,也可以由两人分别担任。

一公司由负责销售、物料、采购的各部门设置。

2.3-研发类型MAH管理架构建设

研发类型MAH组织架构和集团类型类似,特点如下:

一必须项设立质量部门;

一产品放行由QP负责,QP向公司负责人直接汇报;

一可以设立管理PV的部门,也可以委托外包;

一MAH对受托销售企业有对接部门/人员;

一MAH对受托生产企业有对接部门/人员;

一可以不承担开票业务;一般会承担开票任务。

 

第03章:MAH质量体系建设

3.0-相关法规对MAH质量体系要求

3.1-MAH对生产工艺合规管理要求

3.2-MAH对各类物料管理要求

3.3-MAH对生产过程合规管理要求

3.4-MAH对偏差/变更/OOS管理要求

3.5-MAH对产品放行管理要求

3.6-MAH对产品储存销售发运管理要求

3.7-MAH对投诉管理要求

3.8-MAH对召回管理要求

 

3.0-相关法规对MAH质量体系要求

1-20160606，国务院发布《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》(国办发[2016]41号)提到:

药品上市许可持有人制度试点方案

 

五、申请人和持有人的义务与责任

(一)履行《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)以及其他法律法规规定的有关药品注册申请人、药品生产企业在药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面的相应义务,并且承担相应的法律责任。

(二)持有人应当与受托生产企业签订书面合同以及质量协议,约定双方的权利、义务与责任。

(三)持有人应当委托受托生产企业或者具备资质药品经营企业代为销售药品,约定销售相关要求,督促其遵守有关法律法规规定,并落实药品溯源管理责任。

(四)持有人应当通过互联网主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息等,方便社会查询。

(五)批准上市药品造成人身损害的,受害人可以向持有人请求赔偿,也可以向受托生产企业、销售者等请求赔偿。属于受托生产企业、销售者责任,持有人赔偿的，持有人有权向受托生产企业、销售者追偿;属于持有人责任,受托生产企业、销售者赔偿的,受托生产企业、销售者有权向持有人追偿。具体按照《中华人民共和国侵权责任法》等的规定执行。

八、监督管理

(一)上市后监管。

持有人所在地省级药品监督管理部门负责对持有人及批准上市药品的监督管理,对不在本行政区域内的受托生产企业,应联合受托生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管。加强对持有人履行保证药品质量、上市销售与服务、药品监测与评价、药品召回等义务情况的监督管理,督促持有人建立严格的质量管理体系,确保责任落实到位。

生产企业所在地省级药品监督管理部门应当加对药品生产者在药品GMP条件下实施生产的监督检查,发现生产、经营环节存在风险的,及时采取控制措施。

药品监督管理部门发现批准上市药品存在质量风险的,应根据实际情况对持有人及相关单位采取约谈、发告诚信、限期整改、修订药品说明书、限制使用、监督召回药品、撤销药品批准证明文件以及暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施。

对于违反《药品管理法》等法律法规和本方案有关规定的持有人及受托生产企业,持有人所在地省级药品监督管理部门应当依法查处，追究相关责任人的责任。

2-20160707,CFDA发布《总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》(食药监药化管[2016]86号)。

四、药品上市许可持有人需履行法律规定的主体责任,包括药物研发符合《药物临床试验质量管理规范》(GCP)、药品生产质量管理、流通质量管理以及上市后质量监测与评价、不良反应监测、上市后研究、风险获益评估等责任;负责督促受托生产企业严格按照《药品生产质量管理规范》(GMP)的有关要求组织生产,并配合持有人履行上市后的监测、评价及召回、处置等责任。对于违反《中华人民共和国药品管理法》等法律法规和《试点方案》有关规定的持有人及受托生产企业,持有人所在地省(市)药品监督管理部门应当依法查处,追究相关责任人的责任。

3-20171023,cfda发布《药品注册管理办法》(征求意见稿),提到:

第六条 国家实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人对上市药品的安全性、有效性和质量可控性进行持续考察研究,履行药品的全生命周期管理,并承担法律责任。

4-20171205,CFDA发布《原料药、药用辅及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法》(征求意见稿)提到:

第一条为建立以药品上市许可持有人为责任主的药品质量管理体系,提高药品注册质量和效率,保证药品的安全性、有效性和质量可控,根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字[2017]42号),制定本办法。

第四条药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任,建立以制剂为核心,原辅包为基础的质量管理体系。

第五条药品上市许可持有人应当围绕制剂的质量要求选择合适的原辅包,对所选用的原辅包质量负责,与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障制度。

第六条药品上市许可持有人建立的质量管理体系应当能涵盖制剂全生命周期的质量管理,对制剂所用的原辅包质量应能追溯,并明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。

第十五条对于药品上市许可持有人仅供自用,或专供特定药品上市许可持有人使用的原辅包，可以在制剂申报时一并提交原辅包登记资料。

第三十九条本办法所指的药品上市许可持有人仅限于制剂上市许可持有人。

3.1-相关法规对MAH生产工艺合规管理要求

MAH按照国家批准的工艺和控制要求来组织生产,是生产合规的基本要求。如果MAH把生产活动委托给受托生产企业,就需要通过技术协议、现场审计和批记录审核等工作,来确保产品的生产工艺符合注册要求。

2010版GMP

第三条本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标,将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求,系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中,确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

第一百二十九条 成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。

第一百四十一条 采用新的生产处方或生产艺前,应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下,应当能始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

《药品注册管理办法》2007版规定

第二十九条 申请人获得药品批准文号后,应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。

药品监督管理部门根据批准的生产工艺和量标准对申请人的生产情况进行监督检查。

3.2-MAH对各类物料管理要求

对于生产类型MAH,物料管理按照2010版GMP通则和相关附录管理即可。

对于研发类型MAH、自然人MAH、集团类型MAH,因为生产活动被委托给受托生产企业因此说,物料管理也应该通过协议委托给受托生产企业。

双方需要通过协议,明晰如下活动的责任分配：

-物料质量标准确定；

-合格供应商筛选和批准；

-物料采购工作；

-物料检验工作;

-物料储存工作；

-物料出现质量缺陷的退货和投诉工作；

-不能退货的物料的销毁工作;(涉及EHS成本）

上述活动,除了物料质量标准必须由MAH向受托生产企业提供书面质量标准(需要符合注册）要求其他活动都可以由受托生产企业负责。

物料放行

根据2010版GMP,物料放行必须满足如下要求:

第十一条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等,确保物料或产品在放行前完成必要的检验,确认其质量符合要求。

第一百零四条 物料供应商的确定及变更应当进质量评估,并经质量管理部门批准后方可采购。

第一百零七条 物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理,直至放行。

第一百一十一条 一次接收数个批次的物料,应当按批取样、检验、放行。

第二百二十九条 物料的放行应当至少符合以下要求：

(一)物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果;

(二)物料的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定;

(三)物料应当由指定人员签名批准放行。

3.3-MAH对生产过程合规管理要求

目前国内MAH法规一般描述MAH应该对产品生产周期内各个阶段都负责,这里面自然也包括药品生产阶段。

但是MAH制度的特点就是MAH对全生命周期中各个阶段产品负责,但是MAH和生产活动普遍是分离的。

因此说,MAH可以不具有生产许可证,也可以不具有GMP证书。因此说,药品生产过程中规范进行,主要由受托生产企业来负责,最终责任仍然是MAH。

MAH通过以下活动,确保一批产品上市前的生产活动是合规的:

-预先审计和评估受托生产企业;

-通过协议,约束受托生产企业要规范管理;

-审核批记录(批生产记录、批包装记录、批验记录和批监控记录);

-参与重大变更、重大偏差和OOS的调查过程;

-根据持续表现,对受托生产企业实施飞行检查。

3.4-MAH对偏差/变更/OOS管理要求

MAH作为药品上市许可持有人,需要对上市药品的质量承担全部责任。鉴于药品生产的机构可以是MAH自己控制的生产公司,也可以是受托生产企业,因此需要MAH根据法规和GMP建立合适的质量管理体系,例如对偏差/变更/OOS管理规程,体现对质量的整体管理实施情况。

另外,鉴于药品质量的形成和质量事故调查能脱离生产一线的工作特征,因此,需要MAH根据各类质量事故对于药品质量影响程度采取有效和灵活的管理策略。

MAH应该具备：

一偏差管理规程;

一变更管理规程；

一OOS管理规程；

一以及相关配套记录。

上述规程撰写的特点,不是将MAH设定为质量事件发生现场的管理主角,而是将质量事件的调查过程中关键节点和最终决策权,设定MAH必须拥有和承担的身份特征。

A-偏差管理要点

一描述偏差定义。

一根据法规,对偏差合理分级。(一般分为三级）

一要求受托生产企业对于MAH持有的所有产品涉及的质量事件都必须依法规要求调查,并保留所有原始记录供MAH审阅。

一鉴于MAH和受托生产企业的物理间隔问题,一般对于一般偏差和主要偏差,MAH不参与调查过程,只审核调查最后的报告和结论。

一对于严重偏差,鉴于对于产品质量影响明显,鉴于MAH的质量负责人员全程参与调查和处理,或者至少参与关键节点和最后结论评价的现场决策。

一偏差相关记录原始文件保留,以双方协议为准。

◆变更管理要点

一描述变更定义。

一根据法规,对变更合理分级。(一般分为三级,主要依据已经上市药品变更指导原则)

一要求受托生产企业对于MAH持有的所有产品涉及的变更都必须依法规要求评估和实施,并保留所有原始记录供MAH审阅。

一鉴于MAH和受托生产企业的距离和沟通问题,一般对于一般变更和主要变更,MAH不参与实施过程,只审核最后的报告和结论。

一对于重大变更,鉴于对于产品质量影响明显,建议MAH的质量负责人员到现场参加变更实施的关键节点和最后结果评估。

一变更相关记录原始文件保留,以双方协议为准。

一变更记录必须长期保存。

◆OOS管理要点

一描述OOS定义。

一根据目前美国FDA指南和MHRA指南,OOS不需要分级。

一根据美国FDA质量量度指南,OOS分为有效OOS和无效OOS。

一要求受托生产企业对于MAH持有的所有产品涉及的质量事件都必须依法规要求调查,并保留所有原始记录供MAH审阅。

一鉴于MAH和受托生产企业的距离和沟通问题,对于OOS调查,MAH不参与调查过程,只审核调查最后的报告和结论。

一但是建议MAH在年度审计时,重点审核所有相关OOS。

一OOS相关记录原始文件保留,以双方协议为准。

3.5-MAH对产品放行管理要求

产品放行权力是MAH对上市产品承担责任的主要体现。

尽管目前MAH管理办法还在起草,但是根据历史经验,MAH必须招聘具有资质和能力的人员负责产品放行评价和批准。

MAH需要具备

一产品放行管理规程

一相关的审核记录和批准记录

一审核和批准人员需要具备资质和能力

一有现实证据证明,批准人在产品放行前审核了全部相关信息。

2010版GMP对QP的要求

第二十条 关键人员应当为企业的全职人员,至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责,不受企业负责人和其他人员的干扰。

第二十五条 质量受权人

(一)资质：

质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经,验从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识,并经过与产品放行有关的培训,方能独立履行其职责。

(二)主要职责：

1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；

2.承担产品放行的职责,确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准;

3.在产品放行前,质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录,并纳入批记录。

2010版GMP对产品放行的要求

第二百三十条产品的放行应当至少符合以下要求:

(一)在批准放行前,应当对每批药品进行质量评,保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求,并确认以下各项内容：

1.主要生产工艺和检验方法经过验证；

2.已完成所有必需的检查、检验,并综考虑实际生产条件和生产记录；

3.所有必需的生产和质量控制均已完成经相关主管人员签名;

4.变更已按照相关规程处理完毕,需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准;

5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核;

6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的释或说明,或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其他批次产品,应当一并处理。

(二)药品的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定；

(三)每批药品均应当由质量受权人签名批准放行;

(四)疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。

推荐的产品放行审核资料清单:

一产品批生产记录;

一产品批包装记录;

一产品批检验记录;

一无菌产品环境监控记录;

一各类相关偏差处理记录,至少完成纠正措施;

一各类相关OOS处理记录,至少完成纠正措施;

一其他可能对产品质量有影响的调查和评价记录;

一产品批审核记录;

一产品放行审批记录。

3.6-MAH对产品储存销售发运管理要求

A-关于储存和运输

MAH可以不建立自己的储存和运输管理规程,而是通过对受托生产企业的协议,规定受托生产企业执行国家法规和GMP即可。

B-关于销售

模式1:MAH建立自己的销售管理规程,但是只是原则性规定。具体操作层面的细节,由受托销售企业制度来承担。

但是MAH和受托销售企业之间,通过委托销售协议来约束。

模式2:MAH不建立自己的销售管理规程,所有销售工作都委托给受托销售企业。对于销售单位的要求,以附件形式体现。

3.7-MAH对投诉管理要求

A-对于生产类型企业作为MAH,按照中国GMP建立投诉流程即可。

B-对于集团企业、研发单位和自然人作为MAH,应该建立自己的投诉处理规程,并和受托销售企业、受托生产企业规定相互对接关系。规程重点描述

一受托销售企业搜到市场反馈投诉后,要第一时间通知MAH。

一MAH质量负责人要掌握流程处理的关键信息和节点。(传真或者邮件)

一投诉流程是否关闭,由MAH质量负责人决策。

一投诉处理的相关记录保存,要明确规定出来。一般做法:受托销售企业/受托生产企业保留原始记录,MAH保存全部记录的电子真实副本,并有权利随时调阅所有原始记录。

3.8-MAH对召回管理要求

A-对于生产类型企业作为MAH,按照中国GMP和法规建立召回流程即可。

B-对于集团企业、研发单位和自然人作为MAH,应该建立自己的召回处理规程,并和受托销售企业、受托生产企业规定相互对接关系。规程重点描述

一受托销售企业搜到市场反馈(例如投诉、行政处罚、质量缺陷等)后,要第一时间通知MAH。

一受托生产企业发现稳定性数据异常,要第一时间通知MAH。

一MAH质量负责人要掌握流程处理的关键信息和节点。(传真或者邮件）

一是否启动召回、召回级别由MAH质量负责人决策。

一当确定启动召回时,向药监部门汇报单位是MAH。

一召回处理的相关记录保存,要明确规定出来。一般做法:受托销售企业/受托生产企业保留原始记录,MAH保存全部记录的电子真实副本,并有权利随时调阅所有原始记录。

 

第04章:MAH体系中对受托销售企业的管理要求

4.1-合规销售商的筛选

4.2-合作合同要点

4.3-现场审计要点

 

4.1-合规销售商的筛选

可以设定如下筛选条件:

一依据中国法规合法注册的单位;

一有GSP证书;

一经营范围较广,满足业务需求;

一对于拟合作产品,具有较强的市场经验;

一愿意接受现场审计,并签署质量协议。

一有完善的质量体系,可以为产品退货、召回、投诉处理提供支持。

4.2-合作合同要点

MAH和受托销售企业之间合同,一般包括如下要点：

一合作标的;

一合作地区范围(全国s局部);

一时间范围;

一质量协议可以作为附件;

一以附件形式,矩阵表格分别列明双方的责任和权利。

一对于偏差、投诉、退货、不合格品处理、召回事宜的原则性规定。

一利益分配部分,以附件形式较好。(官方检查时,此部分可以不出具)

 

4.3-现场审计要点

4.3.1-审计规程撰写

4.3.2-审计类型和日程安排

4.3.3-审计小组组成

4.3.4-审计前的技术准备

4.3.5-审计实施过程控制

4.3.6-审计问题判断和评估

4.3.7-审计问题的整改

4.3.8-审计报告的撰写

 

4.3.1-审计规程撰写

MAH应该根据公司业务模式和组织架构,安排销售部门或者质量部门撰写相关规程。

文件格式-按照公司文件体系格式执行即可。

文件内容:包括题目、起草人+审核人+批准人、范围、责任、内容(主体内容,包括审细节要求)、相关记录、参考法规等。

4.3.2-审计类型和日程安排

销售企业质量审计,根据任务不同,可以分为四类:预先审计、日常审计、跟踪审计、飞行检查。

一预先审计(Pre-approval Inspections):指选定候选受托销售企业之后,但尚未正式签订委托销售合同之前对其销售质量体系运行情况实施的全面审计,以评估其是否能够成为合格的受托销售企业。

一日常审计(Routine Inspection):也叫常规审计,指MAH按照既定的审计计划对受托销售企业或下属销售企业定期开展的全面或专项质量审计活动。审计的频率采用基于风险的原则，即根据所销售品种的特点、上次检查的结果等要素进行综合评估而制定,原则上受托销售企业每两年进行一次审计。

一跟踪审计(Follow-up Inspection):指针对之前审计所提出的不符合项,销售企业在进行整改后,再次进行执行的以确定其整改是否到位的专项审计(审计内容主要针对上次检查的不合格项)。该审计主要针对之前审计结果判定为不合格且企业整改后所要求进行的再次审计。

一飞行检查(Un-announcement Inspection):也称为有因检查(“For cause ”inspection），指MAH对药品受托销售企业的不预先告知的检查。飞行检查通常是由某些特定原因所引发,检查也是针对特定的问题,也可能扩展到被检查企业整体的销售运行状况检查。

4.3.3-审计小组组成

审计团队的组建和管理,一般遵循如下原则:

一实行组长负责制。

一组长根据审计人员经验和能力,选择组建审计团队。

一审计团队可以来自MAH内部,也可以聘请外部技术人员参加。

一审计人员一般需要具有5-8年以上工作经验,熟悉相关专业或者剂型的人员。

一如果要进行全面质量预审计,审计组需要包至少两人,其中一人最好具有较强的GSP法规和实施经验。

一审计报告可以由检查组长负责撰写,也可以由组长指定某个组员来完成审计报告。

4.3.4-审计前的技术准备

审计之前的沟通和安排,一般包括如下工作:

一审计组长拟定审计日程安排,发给被审计企业。

一对于预先审计和日常定期,审计组长需要提前(一般最少提前5个工作日)和被审计企业相关负责人员沟通。

一如果是对被审计受托生产企业进行不定期的飞行检查,审计组内部需要严守纪律,在和被审计企业当面沟通之前,不要提前联系。

一如果被审计企业提出,需要审计组成员提供健康证明,审计组要积极准备。

4.3.5-审计实施过程控制

A-首次会议内容

一在每次审计开始之前,最好进行首次会议。如果是进行飞行检查,可以不进行首次会议，但是务必在审计之前，要和被审计企业负责人完成联系和说明。

一会议时间:一般控制在一小时以内。

会议内容和流程:会议流程一般是审计组组长先介绍审计团队人员信息,然后介绍审计目的和性质,然后简要介绍审计流程,以及审计团队的内部分工即可。

B-审计路线和流程

可以采用如下2种方案中的一种方案,也可以据实际情况,对选定的方案,进行适当调整。

甲方案:适用于全面预审计和日常审计工作。一般检查路线是:厂区整体检查—仓储区检查-文件检查。

乙方案:适用于不定期飞行检查。检查路线中的首要区域是仓储区,然后根据发现的问题扩大检查可以涉及采购和销售部门、文件记录等领域。

C-审计过程中沟通

在审计过程中,要尽量遵循如下的沟通原则:

一平等的沟通原则。

一深入了解、探求的沟通原则,而不是命令式沟通原则。

一不急于下结论,主要基于查证事实的沟通原则。

一根据实际情况,客观权衡的沟通原则。

D-在检查过程中,要注意遵循不侵犯被检查企业员工人身权利的问题。如果检查私人物品或者私人物品存放房间或者地点,需要至少有2个检查团队成员、被检查企业至少一名陪同人员和相关员工本人在场。

如果因为特殊原因,被检查的相关员工不在场,则需要至少被检查企业2名以上陪同人员在场。

4.3.6-审计问题判断和评估

审计发现问题的记录

对于审计过程中发现的问题,要及时详细记录下来。如果有必要,可以采用拍照或者录像手段。但是在使用拍照和录像之前,最后要和被审计方沟通,并要遵循必要的EHS原则。对检查问题的记录,要准确并包含很多细节,例如包括地点、时间、人员、涉及产品名称和批次等信息。

B-保密问题沟通

如果检查过程中,需要涉及被检查方的技术机密问题,要首先征得被审计方的同意。如果有必要,可以在检查现场(或者回到办公室以后)签署保密声明。

C-审计缺陷分级判断

C1-严重缺陷项目是指与药品GSP要求有严重偏离,产品可能对使用者造成危害的缺陷项目,属于下列情形之一的为严重缺陷项目:

-对使用者造成危害或存在健康风险；

-与药品GSP要求有严重偏离,易造成产品不合格；

-文件、数据、记录等不真实;

-存在多项主要缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。

C2-主要缺陷主要缺陷项目是指与药品GSP要求有较大偏离的缺陷项目。属于下列情形之一的为主要缺陷项目:

-与药品GSP要求有较大偏离；

-不能按要求放行产品;

-存在多项一般缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。

C3-般缺陷

一般缺陷项目是指偏离药品GSP要求,但尚未到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷项目。

在检查过程中,当对某个缺陷分级认识有差异时,检查组内部可以协商确定。当某个缺陷不好划分到具体子系统时,由检查组协商后,划入某个子系统。

4.3.7-审计问题的整改

审计结束时,双方可以在末次会议进行初步沟通。但是审计缺陷数量和分级,必须依据书面的审计报告来确定。

MAH应该要求受托销售企业积极面对和整改相关缺陷,并跟踪整改落实情况。

整改报告必须以书面形式反馈给MAH。

4.3.8-审计报告的撰写

审计结束后,审计组根据内部工作安排,由审计长或者指定人员,尽快完成书面的审计报告。然后首先在审计组内部审阅,达成一致后,由审计组成员签字并由审计组长批准后,将纸质版审计报告寄给被审计企业。审计报告一般情况下,采用中文撰写。如果有特殊要求，会对报告部分内容进行翻译。

审计报告一般包括

-封面

-审计基本信息(双方信息、联系方式、审计范围、审计类型等)

-审计基本过程

-审计总体结论

-缺陷描述

-其他建议项目

 

第05章:MAH体系中对受托生产企业的管理要求

5.1-对生产企业筛选要求

5.2-合作合同要点

5.3-现场审计要求

 

5.1-对生产企业筛选要求

可以设定如下筛选条件：

-依据中国法规合法注册的单位；

-有GMP证书;

-生产许可证范围和GMP证书满足要求;(料药和生物制品可以例外)

-对于拟合作产品,具有丰富的技术承接经验;

-愿意接受现场审计,并签署质量协议。

-有完善的质量体系,可以确保工艺一致性和产品质量稳定。

-生产成本控制力度强。

提醒-高度关注工艺和产品质量一致性

-药品是特殊产品,法规要求实际生产工艺和注册工艺必须一致,而且药品质量符合注册标准。

-对于化学药品,强调多个生产地址生产的药品具有质量一致性;

-对于生物制品,属于生物类似药的,需要满足biosimilar技术判断标准。

-对于中药产品,受托生产企业提取车间技术能力显得很关键。

无菌产品受托生产企业选择必须高度重视质量体系合规。

-必须具有符合2010版GMP证书的无菌车间;

-质量团队必须深刻理解无菌生产工艺和无菌关键技术；

-无菌技术团队对于先进法规学习能力,必须持续加强。

5.2-合作合同要点

一般包括

-合作标的和合作业务范围;

-时间范围；

-双方合作细节,涉及双方权利和责任,建议以表格矩阵形式详细列出；

-原始记录保存、稳定性试验、偏差、变更、召回、投诉、OOS、退货、不合格品调查,务必详细注明双方的责任和关系。

-产品放行顺序和条件；

-质量协议；

-受托生产企业接受现场审计的承诺;

-质量事故处理原则和赔偿责任划分。

 

5.3-现场审计要求

5.3.1-审计规程撰写

5.3.2-审计类型和日程安排

5.3.3-审计小组组成

5.3.4-审计前的技术准备

5.3.5-审计实施过程控制

5.3.6-审计问题判断和评估

5.3.7-审计问题的整改

5.3.8-审计报告的撰写

 

5.3.1-审计规程撰写

MAH应该根据公司业务模式和组织架构,一般安排质量部门撰写相关规程。

文件格式-按照公司文件体系格式执行即可。

文件内容:包括题目、起草人+审核人+批准人、范围、责任、内容(主体内容,包括细节要求)、相关记录、参考法规等。

5.3.2-审计类型和日程安排

根据MAH业务发展,以及MAH和受托生产企业合作情况,审计一般分为四类：

-预先审计(Pre-approval Inspection):指选定候选受托生产企业之后,但尚未正式签订委托生产合同之前对其生产加工能力和质量系运行情况所实施的全面审计,以评估其是否能够成为合格的受托生产企业。

-常规审计(Routine Inspection):指MAH按照既定的审计计划对受托生产企业或下属生产企业定期开展的全面或专项质量审计活动。审计的频率采用基于风险的原则,即根据所生产品种的固有风险、生产场地及生产工艺的复性、上次检查的结果等要素进行综合评估而制定,原则上受托生产企业每两年进行一次审计。

-跟踪审计(Follow-up Inspection):指针对之前审计所提出的不符合项,生产企业在进行整改后,再次进行的以确定其整改是否到位的专项审计(审计内容主要针对上次检查的不合格项)。该审计主要针对之前审计结果判定为不合格,且企业整改后所要求进行的再次审计。

-飞行检查(Un-announcement Inspection):也称为有因检查(“For cause” Inspection),指MAH对药品受托生产企业或下属企业执行的不预先告知的检查。飞行检查通常是由某些特定原因所引发,检查也是针对特定的问题,也可能扩展到被检查企业整体的生产运行状况检查。

以下情况会引发飞行检查:(1)收到大量同一类型质量投诉,且确认为严重的质量问题;(2)产品抽检不合格;(3)出现严重不良反应事件或群体性不良反应事件,且确认为产品质量问题4)企业出现重大变更,且影响产品质量;(5)发生影响产品质量的严重偏差;(6)官方或客户检查不合格或给予警告信;(7)质量月报或年报有较多变更或偏差,可能严重影响产品质量8)基于政策、法规动态,或风险管控确认需进行检查。

MAH根据不同阶段业务发展情况,可以和受托生产企业沟通审计安排。

-首次审计,最好提前15天沟通落实。

-常规审计,最好提前7天沟通落实。

-飞行检查，一般不预先通知。但是双方合同要约定是否接受飞行检查飞行检查。

5.3.3-审计小组组成

审计团队的组建和管理,一般遵循如下原则：

-组长负责制。

-组长根据审计人员经验和能力,选择组建审计团队。一般需要具有8年以上工作经验,熟悉相关专业或者剂型的主管以上级别的人员。

-如果要进行全面质量预审计,审计组需要包括至少三人,其中一人最好具有较强的QC工作背景。

-如果要进行日常检查,审计组需要包括至少三人,其中一人最好具有较强的QC工作背景。

-如果要审计无菌制药企业,审计组中至少人具有较强的无菌制药工作经验。

-如果要审计生物制品企业,审计组中至少一人具有较强的生物制品工作经验。

-审计报告可以由检查组长负责撰写,也可以由组长指定某个组员来完成审计报告。

5.3.4-审计前的技术准备

一般包括如下工作；

-审计组长拟定审计日程安排,发给被审计企业。

-对于预审计和日常定期,审计组长需要提前(一般最少提前7个工作日)和被审计企业相关负责人员沟通。

-如果是对被审计受托生产企业进行不定的飞行检查,审计组内部需要严守纪律,在和被审计企业当面沟通之前,不要提前联系。

-如果被审计企业提出,需要审计组成员提供健康证明,审计组要积极准备。

5.3.5-审计实施过程控制

A-首次会议要求

-会议时间:一般控制在一小时以内。

-会议内容和流程:会议流程一般是审计组组长先介绍审计团队人员信息,然后介绍审计目的和性质,然后简要介绍审计流程,以及审团队的内部分工即可。被审计公司负责人介绍主要管理人员,各自负责部门和权限等情况。有特殊需要沟通的问题,尽量在首次会议时,提出来。

B-审计路线

可以采用如下三种方案中的一种方案,也可以根据实际情况,对选定的方案,进行适当调整。

甲方案:适用于全面预审计和日常审计工作。一般检查路线是:厂区整体检查-仓储区检查-公用工程部分检查-生产车间检查-QC实验室检查-文件检查。

乙方案:适用于不定期飞行检查。检查路线中的首要区域是仓储区,然后是QC实验室或者生产车间,然后根据发现的问题,扩大检查可以涉及公用工程、采购和销售部门、文件记录等领域。

丙方案:不管采用哪种方案,检查组都有权力随时对已经检查过的区域,实施再次检查。

C-审计过程沟通原则

在审计过程中,要尽量遵循如下的沟通原则:

-平等的沟通原则。

-深入了解、探求的沟通原则,而不是命令式沟通原则。

-不急于下结论,主要基于查证事实的沟通原则。

-根据实际情况,客观权衡的沟通原则。

D-审计发现问题的记录

对于审计过程中发现的问题,要及时详细记录下来。如果有必要,可以采用拍照或者录像手段。但是在使用拍照和录像之前,最好要和被审计方沟通,并要遵循必要的EHS原则。对检查问题的记录,要准确并包含很多细节,例如包括地点、时间、人员、涉及产品名称和批次等信息。

E-技术保密问题

-如果检查过程中,需要涉及被检查方的技术机密问题,要首先征得被审计方的同意。如果有必要,可以在检查现场(或者回到办公室以后)签署保密声明。

-如果被检查方不允许采用复印、拍照或者像方式来提取证据,检查组需要如实记录相关情况,并把被检查方态度如实记录下来。

F-个人隐私保护问题

在检查过程中,要注意遵循不侵犯被检查企业员工人身权利的问题。如果检查私人物品或者私人物品存放房间或者地点,需要至少有2个检查团队成员、被检查企业至少一名陪同人员和相关员工本人在场。

如果因为特殊原因,被检查的相关员工不在场,则需要至少被检查企业2名以上陪同人员在场。

5.3.6-审计问题判断和评估

-在末次会议上面,双方可以简单沟通发现的问题。

-但是,所有审计缺陷数量和分级都应该以书面审计报告为准。

根据如下原则,对审计过程中发现的问题进行缺陷分级：

◆严重缺陷项目是指与药品GMP要求有严重偏离,产品可能对使用者造成危害的缺陷项目属于下列情形之一的为严重缺陷项目:

-对使用者造成危害或存在健康风险；

-与药品GMP要求有严重偏离,易造成产品不合格；

-文件、数据、记录等不真实；

-存在多项主要缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。

◆主要缺陷

主要缺陷项目是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷项目。属于下列情形之一的为主要缺陷项目:

-药品GMP要求有较大偏离;

-不能按要求放行产品,或质量受权人在局部问题上不能履行其放行职责;

-存在多项一般缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。

◆一般缺陷

一般缺陷项目是指偏离药品GMP要求,但尚未达严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷项目。

在检查过程中,当对某个缺陷分级认识有差异时,检查组内部可以协商确定。当某个缺陷不好划分到具体子系统时,由检查组协商后,划入某个子系统。

5.3.7-审计问题的整改

MAH在以书面形式把审计报告发给受托生产企业后,应该督促受托生产企业及时完成整改。

审计缺陷的整改,必须以书面形式发给MAH。

5.3.8-审计报告的撰写

审计结束后,审计组根据内部工作安排,由审计组长或者指定人员,尽快完成书面的审计报告。然后首先在审计组内部审阅,达成一致后,由审计组成员签字并由审计组长批准后,将纸质版审计报告寄给被审计企业。审计报告一般情况下,采用中文撰写。如果有特殊要求，会对报告部分内容进行翻译。

审计报告一般包括

-封面

-审计基本信息(双方信息、联系方式、审计范围、审计类型等）

-审计基本过程

-审计总体结论

-缺陷描述

-其他建议项目

 

第06章:MAH各类档案管理

6.1-人事档案管理

6.2-体检档案管理

6.3-培训档案管理

6.4-产品档案管理

 

针对不同类型的MAH,档案管理差距是很大的。

例如,如果是生产类型的MAH,档案管理按照GMP要求和目前各类药品法规来执行,就足够了。事实上,这也是档案管理最规范的一种模式。

如果是自然人作为MAH,就需要确保MAH中MAH和雇佣的产品放行人实施合适的档案管理。而对于受托生产企业和受托销售企业,档案管理需要MAH通过协议要求对方满足GMP和GSP的要求。

 

6.1-人事档案管理

规范的人事档案,是所有规范公司管理的基本业务。

对于生产类型MAH,所有公司正式员工和签约顾都需要建立合适的档案。

对于研发类型MAH,可以参照生产类型MAH来建立人事档案。

对于集团类型MAH和自然人MAH,需要确保企业法人、企业负责人、产品放行QP、作为MAH的自然人建立合适的档案。

规范的人事档案包括:

-封面

-应聘登记表

-劳动合同原件/复印件(屏蔽部分隐私信息)

-各类证件复印件(例如学历证书、毕业证书、各类培训和职业资格证书)

-任职任命书

-后续更新的人事资料

6.2-体检档案管理

2010版GMP规定，

第三十一条 企业应当对人员健康进行管理,并建健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查,以后每年至少进行一次健康检查。

第三十二条 企业应当采取适当措施,避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进生产区和质量控制区,特殊情况确需进入的应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。

体检档案一般包括

-档案目录

-逐年体检原始资料

-如果体检不合格,再次体检资料

-体检项目,应该包括皮肤病和传染病项目。

6.3-培训档案管理

培训是药品管理人员确认资质和能力,不断提高技能的手段,也是GMP明确要求的。

MAH需要建立

-MAH培训管理规程

-MAH培训年度计划,逐年更新;

-MAH体检档案；

体检档案一般包括:

-人员基本信息表,需要注明岗位等信息;

-按照年度整理的培训记录,或者培训汇总表;

-培训考核情况;

-培训试卷;

另外,培训管理人员应该统一管理

-培训教材;

-培训讲师简历等。

6.4-产品档案管理

作为持有上市药品的MAH,必须对持有的所有产品建立产品档案。

MAH应该建立产品档案管理规程及相关表格。

一般情况下,产品档案应该包括:

-产品立项资料

-品药学研究资料

-产品非临床研究资料

-产品的临床相关研究资料

-产品的注册申报资料

-产品的注册证及许可证明

-产品再注册资料及补充申请资料;

-其他资料

 

第07章:MAH体系下药物警戒法规介绍

7.1-法规要求

7.2-现代化药物警戒体系建设

7.3-MAH应具备的PV制度

 

7.1-法规要求

20180930,CFDA发布《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》(2018年第66号),提到:

一、持有人应当建立健全药品不良反应监测体系。

持有人是药品安全责任的主体,应当指定药品不良反应监测负责人,设立专门机构,配备专职人员,建立健全相关管理制度,直接报告品不良反应,持续开展药品风险获益评估,采取有效的风险控制措施。

持有人委托其他公司或者机构开展药品不良应监测工作,双方应当签订委托协议。

二、持有人应当及时报告药品不良反应。

持有人应当建立面向医生、药师和患者的有效信息收集途径,主动收集临床使用、临床研究、市场项目、学术文献以及持有人相关网站或者论坛涉及的不良反应信息。

境内发生的严重不良反应应当自严重不良应发现或获知之日起15日内报告,死亡病例及药品群体不良事件应当立即报告,其他不良反应应当在30日内报告。持有人应当对严重不良反应报告中缺失的信息进行随访,对死亡病例开展调查并按要求提交调查报告。

境外发生的严重不良反应应当自持有人发现或获知严重不良反应之日起15日内报告,其他不良反应纳入药品定期安全性更新报告中。

三、持有人应当报告获知的所有不良反应。

持有人应当按照可疑即报原则,直接通过国家药品不良反应监测系统报告发现或获知的药品不良反应。报告范围包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应,其中包括因药品质量问题引起的或者可能与超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药等相关的有害反应。

四、持有人应当加强不良反应监测数据的分析评价。

持有人应当及时对发现或者获知的个例药品不良反应进行评价,定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价;发现新的且严重不良反应、报告数量异常增长或者出现批号聚集性趋势等,应当予以重点关注;定期全面评价药品的安全性,识别药品潜在风险，研究风险发生机制和原因,主动开展上市后研究,持续评估药品的风险与获益。

持有人应当汇总年度情况,包括企业年度药品不良反应监测体系运行情况、不良反应报告情况、风险识别与控制情况、上市后研究情况等信息,并于每年3月31日前向省级药品不良反应监测机构提交上一年度总结报告。

五、持有人应当主动采取有效的风险控制措施。

持有人应当根据分析评价结果,判断风险程度,制定积极有效的风险控制措施。

发现说明书未载明的不良反应,应当及时进行分析评价。对需要提示患者和医务人员的安全性信息及时修改说明书和标签,开展必要的风险沟通;对存在严重安全风险的品种,应当制定并实施风险控制计划,采取限制药品使用,主动开展上市后研究,暂停药品生产、销售、使用或者召回等风险控制措施;对评估认为风险大于获益的品种,应当主动申请注销药品批准证明文件。

六、加强对持有人药品不良反应监测工作的技术审核。

各级药品不良反应监测技术机构要按照相关规定,做好本行政区域内药品不良反应报告的收集、核实、评价、调查、反馈和上报。省级及以上药品不良反应监测技术机构应当对监测数据进行定期分析评估,组织对定期安全性更新报告和年度总结报告进行技术审核,开展不良事件聚集性信号的监测评价,开展不良反应报告的质量评估。

七、省级药品监督管理部门承担属地监管责任。

省级药品监督管理部门要高度重视持有人直接报告不良反应工作,制定年度监督检查计划,将监督检查纳入日常监管工作。组织对持有人及其代理人的药品不良反应监测工作开展日常检查,对其中隐瞒不报、逾期未报告、提供虚假报告等开展重点检查;对发现存在重大安全隐患或者违规行为的开展有因检查;对持有人委托开展药品不良反应监测工作的,组织对受托部门进行延伸检查。

八、严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为。

持有人未建立有效的药品不良反应监测体系,未指定药品不良反应监测负责人,未依规定建立专门机构、配备专职人员,未建立健全相关管理制度的,由省级药品监督管理部门依法予以查处。持有人严重违反相关规定、不能控制药品安全风险的,由省级药品监督管理部门责令暂停销售;持有人完成整改、经省级药品监督管理部门确认符合要求后,方可恢复销售。

持有人隐瞒不报、逾期未报告、提供虚假报告的,相关不良反应通过其他途径报告并经规定的程序核实,由省级药品监督管理部门依法采取警告、罚款等措施;隐瞒不报、逾期未报告造成严重人身伤害、死亡或者造成恶劣影响的,责令暂停相关产品销售,直至依法撤销药品批准证明文件。

20181221,国家局发布《关于发布个例药品不良反应收集和报告指导原则的通告》(2018年第131号)。

为规范持有人药品上市后不良反应监测与报告工作,落实持有人直接报告药品不良反应主体责任,遵循国际人用药品注册技术协调会(ICH)指导原则相关规定,国家药品监督管理局组织制定了《个例药品不良反应收集和报告指导原则》,现予发布。

7.2-现代化药物警戒体系建设

A模式-MAH自己不建设药物警戒体系,把PV工作委托给外部单位。需要签署协议,并审计外部单位。

B模式-MAH自己建设符合ICH和中国法规的药物警戒体系。

要点如下

-招聘具有PV管理经验人员;

-拟定各项制度和附件表格；

-根据国家局要求申请账户,并按时汇报数据;

-根据省局要求,定期自查并递交报告；

-持续关注MAH涉及的产品PV信息。

7.3-MAH应具备的PV制度

SOP-XXX-干预性临床试验中不良事件、严重不良件及妊娠暴露的收集及汇报;

SOP-XXX-严重不良事件信息收集表;

SOP-XXX-妊娠期药物暴露信息收集表A;

SOP-XXX-妊娠结局信息收集表B；

SOP-XXX-临床试验中发生的不良事件至监管部门的快速报告;

SOP-XXX-药品个例安全性报告的接收、随访和处理;

SOP-XXX-药物警戒协议的管理;

SOP-XXX-来自文献的个例安全报告的监测和处理;

SOP-XXX-定期获益-风险评估报告/定期安全性更新报告的制备和递交;

SOP-XXX-药品群体不良事件处理流程;

SOP-XXX-药物警戒培训程序;

SOP-XXX-死亡病例报告处理流程;

SOP-XXX-个例安全性报告的质量控制流程;

SOP-XXX-境外严重不良反应处置程序;

SOP-XXX-药品安全性信号检测程序;

SOP-XXX-风险管理程序;

 

第08章:MAH相关年度报告撰写要求

A-法规依据

-《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》

-国办发[2016]41号,《国务院办公厅关印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》

-食药监药化管[2016]86号《总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》

-《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》

-食药监药化管[2017]68号《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》

B1-年度报告需要搜集的信息

·药品年度质量报告的信息收集,需要收集的信息如下:

·药品基本情况

·药品生产的情况

·药品销售的情况

·药品的处方

·药品的工艺及变更情况

·药品警戒信息

·药品质量控制措施

B2年度报告内容涵盖

◆药品的基本情况

药品的基本情况,包括产品的名称,剂型,规格,批量和适应症,药品上市许可持有人情况,以及药品的受托生产企业的情况。

◆药品生产情况

-药品生产的批量、批次情况和合格批次情况；

-药品生产中所用原辅料的情况,及原辅料供应商的情况及其变更;

-药品生产中关键中间控制点及成品的检验情况；

-药品生产中所有不符合质量标准的批次及其调查；

-药品生产中的重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

-药品生产使用的设备和设施,如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

◆药品销售情况

-每批药品的销售去向;

-药品的购货单位的资质审核情况;

◆药品的处方合规情况

-药品的处方,包括所用原辅料的清单;

-已经申请的,或已批准或备案的药品处方的所有变更;

◆药品的工艺

-药品生产的工艺描述;

-药品生产的工艺的变更情况;

-药品生产工艺的验证情况

◆药物警戒情况

药品已知的不良反应的趋势;

-药品不良反应的风险因素和防控措施;

◆药品质量控制措施

-药品产品、物料质量标准及检验方法的情况及其相关的变更；

-药品产品所涉及物料、中间产品、成品的OOS/OOT信息;

-药品产品在当年持续进行的稳定性考察情况；

-药品产品关联的退货、投诉与召回的信息,包括所涉及的产品批号、数量、原因分析调查、处理过程及所采取纠正与预防措施执行情况；

 

第09章:MAH制度下的产品保险

9.0-法规要求

9.1-创新型产品保险要求

9.2-仿制药产品保险要求

9.3-保险合同的要素

 

9.0-法规要求

20160606,国务院发布《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知(国办发[2016]41号)规定：

(1)科研人员申请药物临床试验的,应当提交药物床试验风险责任承诺书,承诺在临床试验开展前,向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。

(2)药品研发机构或者科研人员申请成为持有人的,应当提交药品质量安全责任承诺书,承诺在药品上市销售前,向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同;对于注射剂类药品,应当承诺在药品上市销售前提交保险合同。

(四)其他要求。

试点品种药品的批准证明文件应当载明持有人、受托生产企业等相关信息,并且注明持有人应当按照相关要求向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。

20170103,《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读(三)发布,提到:

十一、保险合同或者担保协议的金额是否有具体要求?是否可以细化具体政策要求？

保险合同或者担保协议的金额应当与申请人(持有人)资质、药物临床试验风险、上市后临床使用风险以及上市销售预计规模等相适应,具体由申请人(持有人)与保险机构或者担保人协商。

保险合同或者担保协议的其他具体要求,可由各试点省(市)药品监督管理部门研究制定。

十二、药品研发机构、科研人员申报原料药并申请参加试点工作的,是否需要提供担保协议或者保险合同?

需要。

十三、受托生产企业是否可以作为试点品种的担保人?

可以。

20171023,CFDA发布《《中华人民共和国药品管理法》修正案》(草案征求意见稿）。

第三十二条:“药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系,具备质量管理、风险防控、持续研究、责任赔偿等能力,对药品临床前研究、临床试验、生产经营、不良反应报告等承担全部法律责任。

20171023,cfda发布《药品注册管理办法(征求意见稿),提到:

第六条 国家实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人对上市药品的安全性、有效性和质量可控性进行持续考察研究,履行药品的全生命周期管理,并承担法律责任。

9.1-创新型产品保险要求

分为两种情况。

A-完全创新产品:对于这类产品,由于参照物较少,因此保险公司会根据剂型特点、企业资产和信誉、适应症范围、目前研发数据、患者群体特点来拟定保险协议

B-局部创新型产品:对于这类产品,尽管保险公司拟定协议时,也会考虑:剂型特点、企业资产和信誉、适应症范围、目前研发数据、患者群体特点等因素,一般会寻找比较具有代表性的参照物药品来拟定最终协议。

9.2-仿制药产品保险要求

如果仿制药类型包括口服制剂、口服原料药、保险购买在MAH实施过程中,可以降低要求但是有明显证据,药品有较多不良反应的情况除外。

如果仿制药是高风险剂型,例如注射剂等,就需要采购产品保险。

9.3-保险合同的要素

一般而言,保险合同需要涵盖如下内容:

一投保人、被保险人;

一赔偿限额和赔偿范围;(指的是地域范围或者产品范围)

一额外受益人

一追溯期

一保险总额和保险费率、保险费

一免赔条款

一司法管辖范围

一产品责任险明细

一保险责任条款等

保险责任条款,一般包括:

-总则

-保险责任

-责任免除条款

-责任限额与免赔规定

-保险期间

-保险费

-保险人义务

-投保人、被保险人义务

-赔偿处理

-争议处理和法律适用

-其他事项